唐高宗年间，阎立本偶遇狄仁杰（任嘉伦 饰）蒙冤入狱事件，在助其自救后，发现他是断案奇才。适逢皇上派他去感业寺查案，遂决定带狄仁杰一同前往。在感业寺，狄仁杰侦破奇案，化解了一场佛门大劫，并与武媚娘结缘。狄仁杰一鸣惊人，被皇上派往并州，在此期间，他屡破奇案，被称为神判。时有前朝鬼兵杀人事件，狄仁杰前去查看，发现与前朝宝藏及濮王李泰意图造反有关，却被毁灭证据，无法继续。此时，发生武媚娘杀害亲女，嫁祸王皇后之事，皇上召狄仁杰回长安调查。根据武媚娘提供的线索，狄仁杰破获此案，并在李泰的住所找到前朝宝藏，成为濮王谋反的确实证据。而狄仁杰也知道此前破案过程中每遇瓶颈时为他解惑的人竟是武媚娘，只觉武媚娘深不可测，野心更是超乎自己的想象。果然不久，唐高宗因风疾发作，让武媚娘一同上朝，合称二圣临朝。

王母（潘虹饰）最小的女儿七仙女紫儿（霍思燕饰）私下凡尘，与凡人董永（郑国霖饰）相爱并成亲。但她的行为触犯了天条戒律，为了维护天庭法度，王母派仙下凡捉回七仙女。伤心欲绝的董永闯上天庭，两人坚贞不渝的心迹打动了王母，不得不忍痛割爱，将七仙女贬下凡间。夫妻返回人间，受到六位姐姐们的多番照顾。然而在六位仙女往返于天庭、人间的过程中，却都动了凡心。而苏醒了的魔头阴蚀王（张伸饰）更开始了他欲一统三界的复仇计划。