内勒（莱昂纳多·斯巴拉格利亚 Leonardo Sbaraglia 饰）和安吉尔（爱德华多·诺列加 Eduardo Noriega 饰）是一对被称为“双胞胎”的暴力匪徒，形影不离的他们实际上是同性恋人的关系。两人相识于一个同性恋出没的公共厕所，内勒把无家可归的安吉尔带回家，自此二人同居，一起生活，一起作案。安吉尔患有严重的幻听，时时听到聒噪的声音，受这些声音的支配，安吉尔开始拒绝内勒的触碰。隔阂渐渐在二人之间产生，内勒知道，只要他们再合作干一桩大案，就能重新找回“双胞胎”的感觉。他们参与了一桩由一名政府官员策划的抢劫案，两人以及同伙一起打劫了银行的运钞车。抢劫过程并不顺利，安吉尔中枪，内勒把警察都杀死了，他们犯下了惊天大案。为了逃避追捕，他们带着抢来的钱，展开了逃亡之旅。

为了解决现金问题，一名 50 岁的男子使用汽车共享应用程序。当他向他经常接载的女士添加其他几名乘客时，问题就出现了。

《毒枭》在经过三季于哥伦比亚的反毒战争后将告一段落。Netflix将原来的第四季独立出来作为衍生剧《毒枭：墨西哥篇》（Narcos: Mexico）。