由于童年的悲惨遭遇，直枝理树（堀江由衣 配音）的个性变得十分孤僻。长着一张娃娃脸，沉默寡言，没有朋友，这样的理树成为了大家眼里的怪胎。某一日，性格傲娇爱猫如命的枣铃（民安智惠 配音），正直开朗稳重可靠的枣恭介（绿川光 配音），四肢发达头脑简单的井之原真人（神奈延年 配音），成熟勇敢剑术一流的宫泽谦吾（织田优成 配音）四人出现在了绝望的理树面前。他们自称“Little Busters”，想要利用理树的力量来完成拯救世界的重任。

动画作品《Little Busters! EX》是Key社出品的游戏《Little Busters!》第三度动画化的作品，前两作分别是《Little Busters!》和《Little Busters! ～Refrain～》。动画将涉及原作游戏的追加版《Little Busters! Ecstasy》（リトルバスターズ! エクスタシー）中的剧情。

幼时曾深陷绝望深渊的直枝理树，与4位少年少女相遇了。

位于东京西部的巨大“学园都市”。在总人口达230万人，其中约8成是学生的这座都市中，实施着超能力开发的特殊课程，学生们的能力被给予从“无能力Level 0”到“超能力Level 5”的六阶段评价。 高中生上条当麻，也是住在学园都市的学生之一。他由于隐藏在右手中的力量——只要是异能之力，就连神的加护都能消除的“幻想杀手Imagine Breaker”，而被评价为名落孙山的“无能力”，过着充满不幸的人生。 而上条的学生生活，由于暑假开始时从天而降的纯白修女而发生了巨大的变化。自从与逃离“魔法”世界的她——“禁书目录茵蒂克丝”相遇开始，上条就被卷入了各种各样的事件中。统率学园都市的“科学”方、与茵蒂克丝关联的“魔法”方，在惊险地解决双方事件的过程中，他的人际关系也逐步扩展。之后，魔法一方的十字教最大宗派罗马正教，终于注意到上条的存在……。 如同呼应魔法方一般，科学方的学园都市也有所动作。但也有与逐渐开始对立的世界动向抗争的人不断出现。那些通过与上条有所关联，而使命运大为改变的“英雄”们。 他们挺身而出与世界对峙。如同上条当麻做过的那样。 科学与魔法第三次交织之时，故事将大幅推进！！

十五世纪赫赫有名的两大家族——红蔷薇兰开斯特与白蔷薇约克所掀起的蔷薇战争。约克王朝的最后一任国王“理查德三世”，因为一个不为人知的天大秘密，一出生就被母亲视为恶魔之子。无法受到母亲关爱的理查德，便将协助自己的父亲登上王位视为活下去的最大动力。在一次偶然的机会下，理查德遇到了一位自称牧羊人的神秘男子，他的人生也开始有了转变。

在一栋大楼最底层甦醒的13岁少女，瑞吉儿·加德纳(レイチェル・ガードナー)，她没有任何记忆，不知道自己为何在这里，而为了回到地面，她开始试着逃出去，但是突然在她面前出现了脸上缠满绷带、拿着有如死神般的镰刀的杀人鬼。