锡德尼•普雷斯科特（内芙•坎贝尔饰）的母亲去世一周年，这个本该平静的加州小镇变成了一片血海！两名学生被残忍地杀害，凶手是一位带着面具的恐怖片爱好者。警方将锡德尼的男友比尔•卢米斯（斯基特•乌尔里奇饰）定为嫌疑犯，并予以逮捕。但这时又有命案发生！神出鬼没的面具凶手仿佛死神般带走一个又一个生命，但凶手的真面目却无人知晓。夜幕降临，凶手将锡德尼身边的人一个个杀害，而被害人只能在被害前惊声尖叫。谁能够从凶手的刀下躲过，谁能揭开凶手的面具呢？

继震惊全国的威兹堡命案发生已经过去10个年头了，当年的幸存者悉妮·普利斯科特（内维·坎贝尔 Neve Campbell 饰）经历了常人无法想象的痛苦与磨难，如今终于从过去的阴影走出。她将那段不堪回首的往事写成书，其经历也被拍成系列电影，一时间红遍全国。在全国签售的最后一站，悉妮来到故乡威兹堡。然而厄运似乎如影随形，前一晚两名妙龄女孩在家中即遭鬼脸杀手杀害，悉妮的车厢内更发现了带血的刀子。警长戴维（David Arquette 饰）对此高度关注，与妻子盖尔（Courteney Cox 饰）各自积极追查真凶。 与此同时，悉妮的表妹吉尔（Emma Roberts 饰）和朋友们也受到陌生人的死亡来电。新一轮的屠杀就此展开，血雨腥风在所难免……

经历了常人难以想象的痛苦与折磨，威兹堡温莎大学杀人案的幸存者悉妮·普利斯科特（内维·坎贝尔 Neve Campbell 饰），如今隐居在山中，通过电话对有着生活危机的女性们进行心理辅导。与此同时，她的事迹被改编成系列恐怖电影“血腥刺杀”（Stab），第3部《Stab》的主角卡顿却被当街杀害。这一事件让悉妮、戴维（David Arquette 饰）以及盖尔（Courteney Cox 饰）重新聚首。而鬼脸杀手更是阴魂不散，在好莱坞引发了新一轮的血腥屠杀…… 本片系“惊声尖叫”系列第3部，荣获2000年青年选择奖最具化学作用的组合奖（Courteney Cox & David Arquette）、2001年大热门娱乐奖最佳男主角（David Arquette）和最佳女主角奖（Neve Campbell）。

血雨腥风再度向温莎学院袭来！一对儿学生情侣在观看恐怖电影时被头套面具的凶徒当众杀死，而台下观众在案发时以为是电影造成的一场玩笑而无人制止。另一方面，希德妮（内芙•坎贝尔 Neve Campbell 饰）现在已经是克兹镇上的知名人物，在卡顿维瑞因魏盖尔的新书无罪释放后，媒体和警方再次将注意力集中在希德妮身上。同时，面具杀人狂再次大开杀戒，而神秘的电话也继续纠缠希德妮和她身边的人。 一时间，打大家再次陷入了对未知凶手的恐慌中，而希德妮的男友德瑞克，看上去颇为符合凶手暴露的蛛丝马迹。究竟，面具杀人狂的真身是谁？魏盖尔、兰迪等希德妮的好友或者相关人士，卷入了这场追凶冒险。

为了庆祝自己17岁的生日，少女玛丽（Sandra Peabody 饰）和好友费莉丝（Lucy Grantham 饰）相约观看一个演唱会。二人准备搞点儿大麻寻求刺激，因此遇上青年朱尼尔（Marc Sheffler 饰），并随之返回他所在的公寓。

夜间班机因旅客大都熬夜熬得双眼通红，故得名为红眼班机。勒克斯大西洋酒店的高级行政人员丽莎（瑞秋•麦克亚当斯 Rachel McAdams 饰）今天不得不搭乘她最不喜欢的红眼班机，因为她必须在参加完祖母的丧礼后明天就赶回酒店工作。

父母的早逝让艾莲（克里斯蒂娜·里奇 Christina Ricci 饰）和吉姆（杰西·艾森伯格 Jesse Eisenberg 饰）这对兄妹不得不早早过上了相依为命的困苦生活，可即便如此，他们两人之间糟糕的关系也没有半分改变。一次意外中，兄妹两出了车祸，所幸并无大碍，可接下去发生的事情就没有这么幸运了——他们被体型巨大的恶狼袭击了。

丈夫的突然离去让罗贝塔（梅丽尔·斯特里普 Meryl Streep 饰）陷入了深深的痛苦之中，和大多数的主妇一样，罗贝塔的整个世界就是丈夫和家庭，如今这两样东西都已经崩塌碎裂，这让年纪已经不小的罗贝塔该如何自处？